癌细胞在较稠的细胞外液中移动和扩散更快 癌细胞容易在体内扩散和转移的原因是

细胞外液的粘度是一个关键的物理线索,但它对细胞功能和癌细胞传播的影响在很大程度上仍然未知。各种系统的实验表明,癌细胞感知、响应并发展对细胞外液粘度的记忆,高粘度增加细胞运动并促进癌症播散。

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粘度传感途径

细胞外液粘度的增加由含有ARP2 / 3蛋白复合物的肌动蛋白丝网络感知。肌动蛋白网络在前缘变得更密集,增加了细胞前部膜蛋白Na / Hexchanger 1(NHE1)的浓度。NHE1与称为水通道蛋白5(AQP5)的水通道一起促进细胞膨胀和膜张力增加,从而激活机械敏感的膜通道TRPV4。活化的TRPV4介导钙(Ca)++2+)内流,导致细胞收缩力增加,这取决于蛋白质RHOA和肌球蛋白II。增厚的肌动蛋白网络和增强的细胞收缩力抵消了增加的粘性力,提高了细胞迁移的速度。OEM,渗透引擎模型(涉及水流入的细胞迁移模式)。

目前存在的问题

我们体内的细胞暴露于不同粘度的液体中,通常在0.77厘泊(cP)和8.0 cP之间。然而,大多数细胞生物学测定是在粘度接近水(0.77 cP)的培养基中进行的,因此高粘度细胞外液对细胞的影响相对鲜为人知。

急性暴露于高于动物粘度(高于 40 cP)的粘度已被证明可促进 2D 培养物中的细胞迁移。.然而,尚不清楚细胞如何感知和响应高于0.77 cP但仍具有生理相关性的粘度。

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暴露于这种增加的粘度对细胞功能的长期影响尤其难以捉摸。我们着手研究生理相关的流体粘度水平如何影响癌细胞在细胞培养(体外)和动物(体内)的反应,并建立细胞感知粘度的分子机制。

研究的发现

细胞迁移是癌细胞在全身转移扩散的关键步骤。为了评估细胞外液粘度对体外细胞迁移的影响,我们使用各种互补模型系统来模拟组织微环境的某些方面。

我们将生物惰性大分子溶解在细胞培养基中,以实现特定的流体粘度。使用活细胞成像,我们跟踪了称为球状体的3D肿瘤样结构的细胞传播,以及2D和微流体通道中的细胞运动。

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研究者还使用各种基于分子、电生理和显微镜的测定来确定响应粘度升高的细胞信号通路。这些测定的关键发现通过数学模型进行了验证。我们还使用了三种动物模型(斑马鱼,小鼠和小鸡胚胎)来帮助我们了解我们的发现与疾病的相关性。

与惰性颗粒不同,惰性颗粒在稠流体中的移动速度比在粘度较低的流体中移动得更慢,被高粘度流体包围的细胞移动得更快。粘稠液体施加在细胞上的额外机械力诱导由称为肌动蛋白的蛋白质制成的细丝结构的细胞内网络的负载。

作为回应,细胞膜中的肌动蛋白丝变得更加致密。此外,一种称为Na / Hexchanger 1(NHE1)的膜蛋白与水通道一起工作以促进水的摄入,比平时更集中在细胞的前缘。前缘进水口使癌细胞能够通过密闭空间迁移。

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这种依赖于NHE1的吸水也增加了细胞的体积,从而增加了细胞膜的张力,并触发了膜中称为TRPV4通道的机械敏感离子通道的激活。

活化的TRPV4通道将钙离子带入细胞,最终促进细胞收缩的能力。细胞前缘更密集的肌动蛋白网络和增加的收缩力产生更强的力来克服增加的粘性力,从而提高细胞迁移的速度。

有趣的是,暴露于高粘度流体的细胞保留了长期的机械生物学记忆,该记忆取决于TRPV4和涉及蛋白质YAP的细胞信号通路,这是一种已知的机械传感器。

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因此,与在低粘度培养基中培养的癌细胞相比,在高粘度下培养的细胞更容易在斑马鱼中迁移,更有可能在雏鸡胚胎中离开血液,并在小鼠中产生更多的肺集落。

研究的意义

这些发现强调了控制癌细胞转移扩散的可能方法。研究细胞外液的粘度是否也会影响健康和疾病的其他过程,包括细胞代谢以及发育过程中组织和生物体的形成,这将是一件有趣的事情。

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研究原发性肿瘤和播散癌细胞如何响应动物在疾病进展和侵入组织微环境期间遇到的细胞外液粘度的局部变化将是有益的。开发和优化能够实时测量粘度的生物传感器,连同活体动物癌细胞的成像,对于解决这个问题至关重要。

研究者的补充说明

根据目前的认识,离子通道是第一个对各种物理线索做出反应的分子。然而,这项工作支持一种不同的模型,其中,尽管TRPV4对短期和长期细胞反应都至关重要,但其活性是肌动蛋白重组和NHE1依赖性细胞体积变化的下游。

为了得出这个结论,研究者不仅要说服论文的审稿人,还要说服研究的两位合著者,他们是离子通道研究的领先专家。研究者通过仔细设计、执行和分析适当的功能测定来实现这一目标。

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除了细胞外液粘度对细胞功能的急性影响外,研究还偶然发现粘度在细胞上留下了机械记忆,从而影响它们在体外体内环境中的各种反应

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